Димитър Талев расте в семейството на майстор железар и ковач. Негов брат е революционерът от ВМОРО Георги Талев. На 9 години остава без баща. Балканската, Междусъюзническата и Първата световна война определят безсистемното му образование; учи с прекъсвания в Прилеп, Солун, Скопие, Стара Загора; завършва гимназия в Битоля през 1920 година.

След гимназията посещава лекции в чужбина по медицина и по философия. Следва по 1 семестър в Загреб и Виена през 1920-1921 г. Разбира, че това не го вълнува и точно в деня, в който почива Вазов, той се връща от Австрия и слиза на Видинското пристанище. После изучава и завършва българска филология в Софийски университет през 1925 г. Предлагат му работа като научен работник в Софийски университет, но той решава, че неговото поприще е писателството.

Издава книгата "Сълзите на мама": - увлекателни и интересни разказчета за деца. "В тях има нещо много меко и нравствено", споделя синът му Братислав Талев, "за отношението към дома, към майка, към Бог." Талев не е бил много религиозен, но е споделял напълно моралните принципи на християнството. През 1927 е привлечен като коректор във в. "Македония", който се оформя постепенно като орган на дясното крило на македонското движение (на Иван Михайлов). През 1929 поема поста редактор към изданието, а още на следващата година става главен редактор (1930-1931). Заради несигурността и неспокойствието през 30-те години работата му е изисквала проява на голяма отговорност и внимателност. Когато убиват директора на вестник "Македония" през 1933, постът се заема от Димитър Талев. Братислав Талев разказва, че Димитър е приел новата длъжност "като дълг".

През 1934 са разпуснати всички партии, включително македонските дружества, поради което вестник "Македония" също приключва издаване. След тези промени Димитър става сътрудник към вестник "Зора". Заедно с Йордан Бадев води литературния отдел между 1938 и 1944. По това време "Зора" е най-авторитетният вестник, вестникът на интелигенцията.

През 1944 новият режим променя политиката на България по Македонския въпрос изцяло и започва активна македонизация на Пиринския край. Талев е обявен за националист и е изключен от Съюза на българските писатели. През октомври 1944 Димитър е арестуван, без официално обвинение, без съд и присъда, с упреци за "прояви на великобългарски шовинизъм". Задържан е в Софийския централен затвор (до края на март 1945 г.) Той е изпратен в "трудово-изправително селище" в Бобовдол (до края на август 1945). Талев отново е арестуван през октомври 1947. След тази случка здравословното състояние на Талев се влошава и той получава тежка язва.
В изключително тежко състояние той е въдворен на работа в мина Перник, рудник "Куциян" (до февруари 1948). Там Талев е трябвало да се храни с варени кочани зеле без никаква мазнина. В тежките условия е щял да загине, ако не са го спасили съпругата му и сълагерниците /анархиста Христо Колев Йорданов - големия/. Синът му разказва как се е налагало семейството да се лишава от всякакви сладки храни, които жена му е затваряла в буркани и е изпращала в мините под предлог, че са лекарства.
След 1948 семейството му е изселено от София в Луковит, където в условията на обществена изолация, през следващите 10 години Талев доработва романа "Железният светилник", създава "Преспанските камбани" и "Илинден".

В края на 50-те и началото на 60-те години комунистическият режим променя вижданията си по Македонския въпрос и постепенно застава на патриотични позиции. В резултат Талев е реабилитиран напълно, като се посвещава на свободна писателска практика. Преодоляно е и враждебното отношение от страна на властта. Талев е отличен със званията "Заслужил деятел на културата", "Народен деятел на културата", става лауреат на Димитровска награда за 1959 г. Избран е дори за народен представител в V-то (31-то) Народно събрание през 1966 г.